¿Cómo influye el microbioma intestinal en la enfermedad de Alzheimer?

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La enfermedad de Alzheimer es una forma de demencia, una afección que afecta a más de 55 millones de personas en todo el mundo, y se espera que los casos aumenten a 139 millones para 2050 (1). Como la principal causa de demencia, la enfermedad de Alzheimer representa entre el 60 y el 70% de estos casos (2). Al igual que otros tipos de demencia, este devastador trastorno neurodegenerativo se caracteriza por pérdida de memoria, deterioro cognitivo, problemas de lenguaje y cambios de comportamiento.

A pesar de décadas de investigación sobre el Alzheimer y la demencia, actualmente no existe cura, y los tratamientos médicos solo pueden ofrecer un alivio limitado. Pero, ¿y si la clave para retardar o incluso prevenir el Alzheimer no está solo en el cerebro, sino en el intestino? Tradicionalmente, la investigación se ha centrado en los efectos de los factores genéticos en nuestra patología cerebral, pero ahora los investigadores están desviando su atención a otro lugar: los microbios que viven dentro de nuestro sistema digestivo.

¿Cómo afecta el microbioma intestinal a la salud cognitiva?

Nuestro microbioma intestinal tiene un profundo efecto en muchos aspectos de nuestra salud, incluida la función cerebral. Los microbios en nuestro intestino se comunican con nuestro cerebro a través de un sistema complejo conocido como el eje intestino-cerebro. Esto significa que los cambios en la composición de nuestro microbioma intestinal pueden influir en nuestro estado de ánimo, comportamiento y funciones cognitivas. Una de las formas clave en que el microbioma intestinal influye en nuestra salud cognitiva es mediante la modulación de nuestro sistema inmunológico. El intestino alberga entre el 70 y el 80% de las células inmunitarias de nuestro cuerpo (3), y los desequilibrios en nuestras bacterias intestinales pueden provocar inflamación crónica. Esta inflamación puede desencadenar neuroinflamación en el cerebro, un factor que se cree contribuye al deterioro cognitivo asociado con enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. (4)

El microbioma intestinal también regula la producción, el movimiento y la función de neurotransmisores clave dentro de nuestro cerebro, incluidos la serotonina, la dopamina y el ácido gamma-aminobutírico (GABA) (5). La disbiosis intestinal, o un desequilibrio de bacterias intestinales, puede interrumpir la producción de estos neurotransmisores importantes.

Además, el microbioma intestinal y sus metabolitos tienen un impacto en la integridad de la barrera hematoencefálica (BHE), que sirve como un escudo selectivo, protegiendo al cerebro de sustancias nocivas. Cuando el microbioma está desequilibrado, puede aumentar la permeabilidad de la BHE, permitiendo que compuestos dañinos entren al cerebro (6). Estos compuestos pueden promover la inflamación y el daño al tejido cerebral. Evidencia reciente también sugiere que nuestros microbios intestinales podrían estar involucrados en la producción y regulación de la beta-amiloide (Aβ), una proteína clave vinculada a la enfermedad de Alzheimer (7). La acumulación de proteínas Aβ en el cerebro forma placas amiloides, que son una de las características distintivas del Alzheimer.

Por último, el microbioma intestinal produce ácidos grasos de cadena corta (AGCC) como el ácido acético, el ácido propiónico y el ácido butírico, durante la fermentación de la fibra dietética. Los AGCC tienen propiedades antiinflamatorias y ayudan a proteger al cerebro de enfermedades neurodegenerativas mediante la regulación de vías inflamatorias, así como la formación de placas amiloides y la hiperfosforilación de la proteína tau. (8)

Alzheimer y disbiosis intestinal: ¿Qué dice la ciencia?

Múltiples estudios han demostrado diferencias distintas en los microbiomas intestinales de pacientes con Alzheimer en comparación con los de controles sanos. Estas diferencias a menudo implican una reducción en la diversidad del microbioma intestinal, así como alteraciones significativas en la abundancia relativa de especies bacterianas específicas.

Por ejemplo, un estudio demostró que los pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) tienen una población de microbioma intestinal distinta a la de controles emparejados por sexo y edad. Se observó una marcada reducción en la diversidad general del microbioma, con niveles disminuidos de Firmicutes y Bifidobacterium y un aumento correspondiente en Bacteroidetes (9). Otro estudio encontró de manera similar niveles más bajos de Firmicutes y un aumento de Proteobacteria en pacientes con EA (10).

Más específicamente, un estudio identificó una disminución significativa en bacterias productoras de butirato, como Faecalibacterium en pacientes con EA, junto con un marcado aumento en bacterias productoras de lactato, incluyendo Bifidobacterium (11). Dado que el butirato juega un papel clave en la reducción de la inflamación y el mantenimiento de la integridad de la barrera intestinal, su agotamiento puede contribuir a la inflamación sistémica observada en la enfermedad de Alzheimer.

Más evidencia de este vínculo inflamatorio proviene de investigaciones que muestran un aumento significativo en bacterias proinflamatorias, incluyendo Escherichia y Shigella y una reducción en la especie antiinflamatoria Eubacterium rectale en individuos con deterioro cognitivo y amiloidosis cerebral (12). Esto sugiere que la disbiosis intestinal puede desencadenar un estado inflamatorio crónico que exacerba la neurodegeneración.

Es importante destacar que la disbiosis intestinal no solo emerge en las etapas tardías del Alzheimer; en realidad, aparece temprano en el proceso de la enfermedad y empeora con el tiempo. Los estudios indican que los pacientes recién diagnosticados con EA ya exhiben desequilibrios del microbioma intestinal, incluida una disminución de bacterias potencialmente protectoras como Bacteroides y un aumento de especies proinflamatorias como Prevotella (13)

Cabe destacar que otro estudio demostró que la composición del microbioma intestinal cambia progresivamente con la gravedad creciente de la enfermedad de Alzheimer. A medida que empeoraba el deterioro cognitivo, la abundancia de Firmicutes y Bacteroides en el intestino disminuía gradualmente, mientras que los niveles de Proteobacteria, Verrucomicrobia y Actinobacteria aumentaban (14). Estos cambios destacan una firma microbiana clara asociada con la progresión de la enfermedad, reforzando el papel potencial de la disbiosis intestinal en la impulsión de la neurodegeneración.

Colectivamente, estos hallazgos indican que los desequilibrios del microbioma intestinal no solo están presentes en la enfermedad de Alzheimer, sino que emergen temprano y evolucionan a medida que la enfermedad empeora. Esto plantea una pregunta importante: ¿podría modificar el microbioma intestinal ayudar a retardar o incluso prevenir el deterioro cognitivo?

¿Puede restaurar el microbioma intestinal ayudar a proteger el cerebro?

Las modificaciones dietéticas pueden influir significativamente en nuestro microbioma intestinal y, por extensión, en nuestra salud cerebral. En los últimos años, un creciente cuerpo de investigación ha apoyado la idea de que modular nuestro microbioma intestinal a través de cambios informados en la dieta y el estilo de vida ofrece un potencial prometedor para proteger nuestro cerebro de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y la demencia.

En apoyo de esto, un artículo de revisión de 2023 destaca el potencial prometedor de las terapias dirigidas al microbioma intestinal para mejorar los resultados de los pacientes con Alzheimer. Los hallazgos revisados indican una relación significativa entre la salud intestinal y la progresión de la EA, sugiriendo que restaurar una microbiota intestinal saludable puede aliviar los síntomas y retrasar el desarrollo de la enfermedad. Se exploran varias intervenciones, incluidos probióticos, prebióticos y simbióticos como estrategias terapéuticas potenciales, con datos alentadores de estudios preclínicos tempranos y algunos estudios clínicos. (15)

Sin embargo, para maximizar la eficiencia de las terapias dirigidas al microbioma, un enfoque personalizado es crucial. El microbioma de cada individuo es único, y esto significa que adaptar las intervenciones al perfil intestinal específico de una persona producirá los mejores resultados. Por ejemplo, diferentes cepas de probióticos pueden tener efectos variables en la función cognitiva. Esto se demostró en un estudio de 2022 en el que 90 pacientes con EA de leve a moderada recibieron suplementos de Lactobacillus rhamnosus o Bifidobacterium longum , o un placebo, dos veces al día durante 12 semanas (16). Los participantes que tomaron el suplemento probiótico de B. longum experimentaron una mayor mejora en la cognición en comparación con los grupos de placebo y L. rhamnosus. Esto destaca la importancia de analizar su microbioma, ya que puede revelar bacterias que faltan o están en exceso, permitiendo intervenciones dirigidas que tienen más probabilidades de ser efectivas.

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Referencias

1 World Health Organization. (‎2021)‎. Global status report on the public health response to dementia. World Health Organization. https://digitalcommons.fiu.edu/srhreports/health/health/65/
2 World Health Organization. (2023). Dementia. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia
3 Wiertsema, S. P., Garssen, J., & J Knippels, L. M. (2021). The Interplay between the Gut Microbiome and the Immune System in the Context of Infectious Diseases throughout Life and the Role of Nutrition in Optimizing Treatment Strategies. Nutrients, 13(3), 886.
4 Heneka, M. T., M., W., Jessen, F., Hoozemanns, J., Thal, D. R., Boche, D., Brosseron, F., Teunissen, C., Zetterberg, H., Jacobs, A. H., Edison, P., Ramirez, A., Cruchaga, C., Lambert, J., Laza, A. R., Vicente, J., Fischer, A., Stein, T. D., Kleineidam, L., Riechers, S et al. (2024). Neuroinflammation in Alzheimer disease. Nature Reviews Immunology, 1-32.
5 Chen, Y., Xu, J., & Chen, Y. (2021). Regulation of Neurotransmitters by the Gut Microbiota and Effects on Cognition in Neurological Disorders. Nutrients, 13.
6 Xie, J., Bruggeman, A., De Nolf, C., Vandendriessche, C., Van Imschoot, G., Van Wonterghem, E., Vereecke, L., & Vandenbroucke, R. E. (2023). Gut microbiota regulates blood‐cerebrospinal fluid barrier function and Aβ pathology. EMBO Journal, 42(17), e111515.
6 Jin, J., Xu, Z., Zhang, L., Zhang, C., Zhao, X., Mao, Y., Zhang, H., Liang, X., Wu, J., Yang, Y., & Zhang, J. (2023). Gut-derived β-amyloid: Likely a centerpiece of the gut–brain axis contributing to Alzheimer’s pathogenesis. Gut Microbes, 15(1), 2167172
7 Qian, X. H., Xie, R. Y., Liu, X. L., Chen, S. D., & Tang, H. D. (2022). Mechanisms of Short-Chain Fatty Acids Derived from Gut Microbiota in Alzheimer’s Disease. Aging and Disease, 13(4), 1252–1266.
8 Vogt, N. M., Kerby, R. L., Dill-McFarland, K. A., Harding, S. J., Merluzzi, A. P., Johnson, S. C., Carlsson, C. M., Asthana, S., Zetterberg, H., Blennow, K., Bendlin, B. B., & Rey, F. E. (2017). Gut microbiome alterations in Alzheimer’s disease. Scientific Reports, 7, 13537.
9 Liu, P., Wu, L., Peng, G., Han, Y., Tang, R., Ge, J., Zhang, L., Jia, L., Yue, S., Zhou, K., Li, L., Luo, B., & Wang, B. (2019). Altered microbiomes distinguish Alzheimer’s disease from amnestic mild cognitive impairment and health in a Chinese cohort. Brain, Behavior, and Immunity, 80, 633-643.
10 Ling, Z., Zhu, M., Yan, X., Cheng, Y., Shao, L., Liu, X., Jiang, R., & Wu, S. (2021). Structural and Functional Dysbiosis of Fecal Microbiota in Chinese Patients With Alzheimer’s Disease. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 8, 634069.
11 Cattaneo, A., Cattane, N., Galluzzi, S., Provasi, S., Lopizzo, N., Festari, C., Ferrari, C., Guerra, U. P., Paghera, B., Muscio, C., Bianchetti, A., Volta, G. D., Turla, M., Cotelli, M. S., Gennuso, M., Prelle, A., Zanetti, O., Lussignoli, G., Mirabile, D., Bellandi, D., et al. (2017). Association of brain amyloidosis with pro-inflammatory gut bacterial taxa and peripheral inflammation markers in cognitively impaired elderly. Neurobiology of Aging, 49, 60–68.
12 Guo, M., Peng, J., Huang, X., Xiao, L., Huang, F., & Zuo, Z. (2021). Gut Microbiome Features of Chinese Patients Newly Diagnosed with Alzheimer’s Disease or Mild Cognitive Impairment. Journal of Alzheimer’s disease : JAD, 80(1), 299–310.
13 Chen, L., Xu, X., Wu, X., Cao, H., Li, X., Hou, Z., Wang, B., Liu, J., Ji, X., Zhang, P., & Li, H. (2022). A comparison of the composition and functions of the oral and gut microbiotas in Alzheimer’s patients. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 12, 942460.
14 Zhang, T., Gao, G., Kwok, L. Y., & Sun, Z. (2023). Gut microbiome-targeted therapies for Alzheimer’s disease. Gut microbes, 15(2), 2271613.
15 Akhgarjand, C., Vahabi, Z., Etesam, F., & Djafarian, K. (2022). Effects of probiotic supplements on cognition, anxiety, and physical activity in subjects with mild and moderate Alzheimer’s disease: A randomized, double-blind, and placebo-controlled study. Frontiers in Aging Neuroscience, 14, 1032494.