Como o Microbioma Intestinal Influencia a Doença de Alzheimer?

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A doença de Alzheimer é uma forma de demência, uma condição que afeta mais de 55 milhões de pessoas em todo o mundo, com casos esperados para aumentar para 139 milhões até 2050 (1). Como a principal causa de demência, a doença de Alzheimer representa entre 60 e 70% desses casos (2). Assim como outros tipos de demência, esse distúrbio neurodegenerativo devastador é caracterizado por perda de memória, declínio cognitivo, problemas de linguagem e alterações comportamentais.

Apesar de décadas de pesquisa sobre Alzheimer e demência, atualmente não há cura, e os tratamentos médicos oferecem apenas alívio limitado. Mas e se a chave para retardar ou até mesmo prevenir o Alzheimer não estiver apenas no cérebro, mas no intestino? Tradicionalmente, a pesquisa se concentrou nos efeitos de fatores genéticos na patologia cerebral, mas os pesquisadores agora estão voltando sua atenção para outro lugar—os micróbios que vivem em nosso sistema digestivo.

Como o Microbioma Intestinal Afeta a Saúde Cognitiva?

Nosso microbioma intestinal tem um profundo efeito em muitos aspectos de nossa saúde, incluindo a função cerebral. Os micróbios em nosso intestino se comunicam com nosso cérebro por meio de um sistema complexo conhecido como eixo intestino-cérebro. Isso significa que mudanças na composição do nosso microbioma intestinal podem influenciar nosso humor, comportamento e funções cognitivas. Uma das principais maneiras pelas quais o microbioma intestinal influencia nossa saúde cognitiva é modulando nosso sistema imunológico. O intestino abriga entre 70 e 80% das células imunológicas do nosso corpo (3), e desequilíbrios em nossas bactérias intestinais podem levar à inflamação crônica. Essa inflamação pode desencadear neuroinflamação no cérebro, um fator que se acredita contribuir para o declínio cognitivo associado a doenças neurodegenerativas como o Alzheimer. (4)

O microbioma intestinal também regula a produção, movimento e função de neurotransmissores-chave em nosso cérebro, incluindo serotonina, dopamina e ácido gama-aminobutírico (GABA) (5). A disbiose intestinal, ou um desequilíbrio de bactérias intestinais, pode perturbar a produção desses neurotransmissores importantes.

Além disso, o microbioma intestinal e seus metabólitos têm um impacto na integridade da barreira hematoencefálica (BHE), que atua como um escudo seletivo, protegendo o cérebro de substâncias nocivas. Quando o microbioma está desequilibrado, pode aumentar a permeabilidade da BHE, permitindo que compostos nocivos entrem no cérebro (6). Esses compostos podem promover inflamação e danos ao tecido cerebral. Evidências recentes também sugerem que nossos micróbios intestinais podem estar envolvidos na produção e regulação da beta-amiloide (Aβ), uma proteína-chave ligada à doença de Alzheimer (7). O acúmulo de proteínas Aβ no cérebro forma placas amiloides, uma das características marcantes do Alzheimer.

Por fim, o microbioma intestinal produz ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs), como ácido acético, ácido propiônico e ácido butírico, durante a fermentação de fibras alimentares. Os AGCCs têm propriedades anti-inflamatórias e ajudam a proteger o cérebro de doenças neurodegenerativas, regulando vias inflamatórias, bem como a formação de placas amiloides e a hiperfosforilação da proteína tau. (8)

Alzheimer e Disbiose Intestinal: O Que Diz a Ciência?

Vários estudos demonstraram diferenças distintas nos microbiomas intestinais de pacientes com Alzheimer em comparação com os de controles saudáveis. Essas diferenças geralmente envolvem uma redução na diversidade microbiana intestinal, bem como alterações significativas na abundância relativa de espécies bacterianas específicas.

Por exemplo, um estudo demonstrou que pacientes com doença de Alzheimer (DA) têm uma população de microbioma intestinal distinta daquela de controles pareados por sexo e idade. Foi observada uma redução acentuada na diversidade geral do microbioma, com níveis diminuídos de Firmicutes e Bifidobacterium e um aumento correspondente em Bacteroidetes (9). Outro estudo encontrou níveis mais baixos de Firmicutes e aumento de Proteobacteria em pacientes com DA (10)

Mais especificamente, um estudo identificou uma diminuição significativa em bactérias produtoras de butirato, como Faecalibacterium em pacientes com DA, juntamente com um aumento acentuado em bactérias produtoras de lactato, incluindo Bifidobacterium (11). Como o butirato desempenha um papel fundamental na redução da inflamação e na manutenção da integridade da barreira intestinal, sua depleção pode contribuir para a inflamação sistêmica observada na doença de Alzheimer.

Mais evidências desse vínculo inflamatório vêm de pesquisas que mostram um aumento significativo em bactérias pró-inflamatórias, incluindo Escherichia e Shigella e uma redução na espécie anti-inflamatória Eubacterium rectale em indivíduos com comprometimento cognitivo e amiloidose cerebral (12) Isso sugere que a disbiose intestinal pode desencadear um estado inflamatório crônico que exacerba a neurodegeneração.

Importante destacar que a disbiose intestinal não surge apenas no estágio avançado do Alzheimer—ela aparece no início do processo da doença e piora com o tempo. Estudos indicam que pacientes recém-diagnosticados com DA já apresentam desequilíbrios no microbioma intestinal, incluindo uma diminuição em bactérias potencialmente protetoras, como Bacteroides e um aumento em espécies pró-inflamatórias, como Prevotella (13)

Notavelmente, outro estudo demonstrou que a composição do microbioma intestinal muda progressivamente com o aumento da gravidade da doença de Alzheimer. À medida que o comprometimento cognitivo piorava, a abundância de Firmicutes e Bacteroides no intestino diminuía gradualmente, enquanto os níveis de Proteobacteria, Verrucomicrobia e Actinobacteria aumentavam (14). Essas mudanças destacam uma assinatura microbiana clara associada à progressão da doença, reforçando o potencial papel da disbiose intestinal na neurodegeneração.

Coletivamente, essas descobertas indicam que os desequilíbrios do microbioma intestinal não estão apenas presentes na doença de Alzheimer—eles surgem no início e evoluem à medida que a doença piora. Isso levanta uma questão importante: modificar o microbioma intestinal poderia ajudar a retardar ou até mesmo prevenir o declínio cognitivo?

Restaurar o Microbioma Intestinal Pode Ajudar a Proteger o Cérebro?

Modificações dietéticas podem influenciar significativamente nosso microbioma intestinal e, por extensão, nossa saúde cerebral. Nos últimos anos, um crescente corpo de pesquisa apoia a ideia de que modular nosso microbioma intestinal por meio de mudanças informadas na dieta e no estilo de vida oferece um potencial promissor para proteger nosso cérebro de doenças neurodegenerativas como Alzheimer e demência.

Em apoio a isso, um artigo de revisão de 2023 destaca o potencial promissor de terapias direcionadas ao microbioma intestinal na melhoria dos resultados para pacientes com Alzheimer. As descobertas revisadas indicam uma relação significativa entre a saúde intestinal e a progressão da DA, sugerindo que restaurar um microbioma intestinal saudável pode aliviar os sintomas e retardar o desenvolvimento da doença. Várias intervenções, incluindo probióticos, prebióticos e simbióticos, são exploradas como estratégias terapêuticas potenciais, com dados encorajadores de estudos pré-clínicos iniciais e alguns estudos clínicos. (15)

No entanto, para maximizar a eficiência das terapias direcionadas ao microbioma, uma abordagem personalizada é crucial. O microbioma de cada indivíduo é único, e isso significa que adaptar as intervenções ao perfil intestinal específico de uma pessoa produzirá os melhores resultados. Por exemplo, diferentes cepas probióticas podem ter efeitos variados na função cognitiva. Isso foi demonstrado em um estudo de 2022, no qual 90 pacientes com DA leve a moderada receberam suplementos de Lactobacillus rhamnosus ou Bifidobacterium longum ou um placebo, duas vezes ao dia, durante 12 semanas (16). Os participantes que tomaram o suplemento probiótico B. longum apresentaram uma melhora maior na cognição em comparação com os grupos placebo e L. rhamnosus. Isso destaca a importância de testar seu microbioma, pois pode revelar bactérias que estão em falta ou em excesso, permitindo intervenções direcionadas com maior probabilidade de serem eficazes.

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Referências

1 World Health Organization. (‎2021)‎. Global status report on the public health response to dementia. World Health Organization. https://digitalcommons.fiu.edu/srhreports/health/health/65/
2 World Health Organization. (2023). Dementia. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia
3 Wiertsema, S. P., Garssen, J., & J Knippels, L. M. (2021). The Interplay between the Gut Microbiome and the Immune System in the Context of Infectious Diseases throughout Life and the Role of Nutrition in Optimizing Treatment Strategies. Nutrients, 13(3), 886.
4 Heneka, M. T., M., W., Jessen, F., Hoozemanns, J., Thal, D. R., Boche, D., Brosseron, F., Teunissen, C., Zetterberg, H., Jacobs, A. H., Edison, P., Ramirez, A., Cruchaga, C., Lambert, J., Laza, A. R., Vicente, J., Fischer, A., Stein, T. D., Kleineidam, L., Riechers, S et al. (2024). Neuroinflammation in Alzheimer disease. Nature Reviews Immunology, 1-32.
5 Chen, Y., Xu, J., & Chen, Y. (2021). Regulation of Neurotransmitters by the Gut Microbiota and Effects on Cognition in Neurological Disorders. Nutrients, 13.
6 Xie, J., Bruggeman, A., De Nolf, C., Vandendriessche, C., Van Imschoot, G., Van Wonterghem, E., Vereecke, L., & Vandenbroucke, R. E. (2023). Gut microbiota regulates blood‐cerebrospinal fluid barrier function and Aβ pathology. EMBO Journal, 42(17), e111515.
6 Jin, J., Xu, Z., Zhang, L., Zhang, C., Zhao, X., Mao, Y., Zhang, H., Liang, X., Wu, J., Yang, Y., & Zhang, J. (2023). Gut-derived β-amyloid: Likely a centerpiece of the gut–brain axis contributing to Alzheimer’s pathogenesis. Gut Microbes, 15(1), 2167172
7 Qian, X. H., Xie, R. Y., Liu, X. L., Chen, S. D., & Tang, H. D. (2022). Mechanisms of Short-Chain Fatty Acids Derived from Gut Microbiota in Alzheimer’s Disease. Aging and Disease, 13(4), 1252–1266.
8 Vogt, N. M., Kerby, R. L., Dill-McFarland, K. A., Harding, S. J., Merluzzi, A. P., Johnson, S. C., Carlsson, C. M., Asthana, S., Zetterberg, H., Blennow, K., Bendlin, B. B., & Rey, F. E. (2017). Gut microbiome alterations in Alzheimer’s disease. Scientific Reports, 7, 13537.
9 Liu, P., Wu, L., Peng, G., Han, Y., Tang, R., Ge, J., Zhang, L., Jia, L., Yue, S., Zhou, K., Li, L., Luo, B., & Wang, B. (2019). Altered microbiomes distinguish Alzheimer’s disease from amnestic mild cognitive impairment and health in a Chinese cohort. Brain, Behavior, and Immunity, 80, 633-643.
10 Ling, Z., Zhu, M., Yan, X., Cheng, Y., Shao, L., Liu, X., Jiang, R., & Wu, S. (2021). Structural and Functional Dysbiosis of Fecal Microbiota in Chinese Patients With Alzheimer’s Disease. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 8, 634069.
11 Cattaneo, A., Cattane, N., Galluzzi, S., Provasi, S., Lopizzo, N., Festari, C., Ferrari, C., Guerra, U. P., Paghera, B., Muscio, C., Bianchetti, A., Volta, G. D., Turla, M., Cotelli, M. S., Gennuso, M., Prelle, A., Zanetti, O., Lussignoli, G., Mirabile, D., Bellandi, D., et al. (2017). Association of brain amyloidosis with pro-inflammatory gut bacterial taxa and peripheral inflammation markers in cognitively impaired elderly. Neurobiology of Aging, 49, 60–68.
12 Guo, M., Peng, J., Huang, X., Xiao, L., Huang, F., & Zuo, Z. (2021). Gut Microbiome Features of Chinese Patients Newly Diagnosed with Alzheimer’s Disease or Mild Cognitive Impairment. Journal of Alzheimer’s disease : JAD, 80(1), 299–310.
13 Chen, L., Xu, X., Wu, X., Cao, H., Li, X., Hou, Z., Wang, B., Liu, J., Ji, X., Zhang, P., & Li, H. (2022). A comparison of the composition and functions of the oral and gut microbiotas in Alzheimer’s patients. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 12, 942460.
14 Zhang, T., Gao, G., Kwok, L. Y., & Sun, Z. (2023). Gut microbiome-targeted therapies for Alzheimer’s disease. Gut microbes, 15(2), 2271613.
15 Akhgarjand, C., Vahabi, Z., Etesam, F., & Djafarian, K. (2022). Effects of probiotic supplements on cognition, anxiety, and physical activity in subjects with mild and moderate Alzheimer’s disease: A randomized, double-blind, and placebo-controlled study. Frontiers in Aging Neuroscience, 14, 1032494.